重症进展：脓毒性休克的血管收缩剂

脓毒性休克与内皮功能障碍有关，会导致动脉和静脉扩张、区域血流分布改变以及微循环障碍。液体和血管加压剂是血流动力学支持的关键要素。促进血管收缩以纠正低血压远不止抵消动脉扩张这么简单。血管加压药还会影响心脏功能、静脉系统、区域血流分布和微血管灌注。本文将以最新文献为重点，简明扼要地讨论这些影响。

脓毒症中的全身血管扩张

脓毒症通过各种机制降低血管张力，导致低血压和组织灌注减少。此外，区域血流分布也可能受损。区域灌注是通过收缩部分血管床和扩张其他血管床来调节区域动脉张力的，而脓毒症改变了这一机制。因此，即使心输出量保持不变，内脏灌注也可能受损。

微血管灌注也可能受到影响，至少部分原因是对内源性血管收缩物质的反应减弱。静脉扩张会导致血流动力学改变，使血液从张力静脉腔重新分配到非张力静脉腔，即使在总血量保持不变的情况下，也会降低心脏前负荷。

血管收缩剂对心血管的影响

脓毒症患者的动脉张力对血管加压药的反应可能会因各自受体的密度和敏感性降低而减弱。通过静脉收缩，血管收缩剂还能重新分配非张力血量和张力血量，通过缩小静脉贮水池来加强液体复苏，并有助于减少输液量。

此外，去甲肾上腺素有轻微的正性肌力作用，而肾上腺素的正性肌力作用更强，但血管加压素和血管紧张素则没有正性肌力作用。血管加压药对心输出量的影响因心脏功能、前负荷-反应性以及前负荷、后负荷和心率变化之间的相互作用而异。

对心输出量的影响

去甲肾上腺素可通过多种机制改善心输出量。首先，去甲肾上腺素通过静脉收缩增加平均体循环充盈压（Pmsf），进而增加心脏前负荷，导致前负荷反应患者的心输出量增加。其次，通过各种超声心动图指标评估，去甲肾上腺素还能增加心肌收缩力，从而提高心脏指数。第三，去甲肾上腺素可改善心室-动脉耦联，脓毒性休克患者的心室-动脉耦联通常会发生改变。最后，Anrep 效应也可能有所帮助，但这种效应通常是短暂的。另一方面，左心室后负荷的增加可能会损害心输出量，尤其是在出现一定程度心肌抑制的患者中。此外，去甲肾上腺素可能会加重心内梗阻。因此，血管加压药对心输出量的影响各不相同。

与去甲肾上腺素相比，血管加压素衍生物引起的心律失常较少。在低心输出量状态下应谨慎使用血管加压素衍生物，因为与去甲肾上腺素相比，它不会增加心输出量。在 VASST 试验的一项子研究中，对 241 名患者进行了心脏指数测量。心脏指数没有差异，但更多患者需要使用正性肌力药物（用药 24 小时后，88/123 对 55/118，P<0.05）。因此，应根据个体情况选择血管收缩剂。

血管紧张素对心输出量的影响大多未得到充分报道。在一项包括 20 名脓毒性休克患者的小规模研究中，服用血管紧张素期间，心输出量非但没有显著下降，而且对照组的心输出量保持稳定，但该试验的研究对象主要是脓毒性休克患者。

对区域灌注和微循环的影响

血管收缩剂对区域循环的影响可能取决于药物，因为α肾上腺素能、血管加压素-1 和血管紧张素-2 受体在血管树中的分布不均。血管加压素-1 受体在内脏血管中的密度较高，因此血管加压素衍生物可能会减少内脏的血流量。虽然很难检测到明显的内脏缺血，但在输注血管加压素期间，胃粘膜 PCO2 或细胞溶解受损可提示肠系膜灌注受损。使用去甲肾上腺素时，此类情况似乎较少发生。

血管加压素-1 和血管紧张素-2 受体在传出肾血管上的数量多于传入肾血管，因此血管加压素和血管紧张素可能会增加脓毒性休克患者的肾小球灌注。因此，血管加压素比去甲肾上腺素更能减少肾脏替代疗法的需求。血管紧张素似乎也有类似作用，但证据仍然有限。血管收缩剂对肺血管的影响也可能不同。

血管收缩剂对微循环的影响很难预测。它们可能会收缩阻力动脉血管，从而减少下游毛细血管的灌注。静脉收缩也会增加体循环平均充盈压，从而增加毛细血管出口处的静脉压。这些综合效应可能会损害微血管灌注。另一方面，血管收缩可抵消部分毛细血管的过度扩张，从而导致微血管功能障碍。此外，恢复器官灌注压也可改善微血管灌注。灌注和募集微血管的最佳宏观血流动力学目标可能因患者和血管床而异。

在实验性脓毒症中，纠正严重低血压与改善微血管灌注有关。在脓毒性休克患者中，尚未测试过纠正严重低血压的影响。将平均动脉压（MAP）提高到 65 mmHg 以上对微循环的影响各不相同。同样，根据毛细血管再充盈时间评估，去甲肾上腺素也能不同程度地改善皮肤灌注。总之，这表明 MAP 目标应因人而异，既要避免低血压，又要避免血管过度收缩，并以改善组织灌注为目标。

对肺血管的影响

血管收缩剂对肺血管的影响也可能不同。肾上腺素能血管加压药同样会增加全身和肺动脉血管阻力，而血管加压素衍生物增加的全身阻力可能大于肺动脉阻力。在心脏手术后的患者中，去甲肾上腺素和特利加压素同样能增加平均动脉压（MAP），但与去甲肾上腺素相比，特利加压素能降低肺动脉压（PAP）。然而，其他研究未能报告肺血管阻力的差异。在对脓毒性休克患者使用血管加压素和去甲肾上腺素进行比较的 VASST 研究中，部分患者使用去甲肾上腺素和血管加压素后肺动脉压保持不变。

血管紧张素对肺血管的影响尚不明确。在使用机械支持的患者中，使用血管紧张素不会影响血压和心脏指数。

鉴于这些不同的影响，不同的血管收缩剂对肺动脉阻力的影响可能有些夸大。

对内脏灌注的影响

血管加压药对内脏循环的影响取决于药物的不同。在实验条件下，立即引入去甲肾上腺素能更好地保护肠道微循环。在感染性休克患者中，当引入去甲肾上腺素以纠正低血压时，其影响尚未被充分研究。然而，在添加或替代另一种药物以维持平均动脉压的稳定时，大多数其他血管加压药物已与去甲肾上腺素进行比较。纯α肾上腺素能药苯肾上腺素与去甲肾上腺素相比，降低了内脏灌注。几项研究报告称，肾上腺素降低了内脏灌注，同时增加了内脏代谢。

血管加压素以剂量依赖的方式损害内脏灌注。当剂量低于 0.06 U/min 时，对内脏灌注的影响通常很小。低剂量的特利加压素对内脏灌注的影响也很小。虽然通常很难检测到明显的内脏缺血，但在输注血管加压素期间，胃粘膜二氧化碳分压受损或细胞溶解可提示肠系膜灌注受损。使用去甲肾上腺素时，此类事件似乎较少发生。

虽然低血容量性休克的实验数据表明血管紧张素也可能促进内脏血管收缩，但脓毒症动物的数据表明这种作用可能被削弱。目前还缺乏脓毒性休克患者的数据。从药物警戒报告来看，血管紧张素用药期间发生肠系膜缺血的情况极为罕见，但存在对这一事件认识不足的风险。

对肾脏灌注的影响

在实验环境中，恢复血压对肾脏灌注和功能的有益影响已得到充分证明。在脓毒症患者中，通过去甲肾上腺素纠正严重低血压可改善尿量和肌酐清除率。如何为肾功能选择理想的 MAP 目标值仍是一个争论不休的话题。在两项大规模随机试验中，观察到了截然相反的结果。值得注意的是，两项试验的压力目标值不同，其中一项试验达到的较高压力目标值是另一项试验的最低压力目标值。此外，肾功能不全的定义也会影响结果。例如，在一项试验中，肾脏支持的使用没有差异，而在较低血压目标组中，严重急性肾功能衰竭的发生率更高。脓毒症患者肾脏灌注的理想目标血压很可能各不相同。不同患者对不同血压目标值的肾脏灌注反应差异明显。中心静脉压（CVP）也值得考虑。计算肾脏灌注压（定义为 MAP - CVP）时，Ostermann 等人观察到灌注压<60 mmHg 与急性肾损伤风险增加有关。

肾脏传出血管上的血管加压素-1 受体比传入血管上的多，因此血管加压素可能会增加脓毒性休克时的肾小球灌注。在实验性脓毒症中，使用血管加压素可改善肾脏的自动调节阈值。在脓毒性休克患者中，一些小规模的随机试验报告称，使用血管加压素衍生物可增加尿量和肌酐清除率。虽然大规模随机试验未报告这种效果，但血管加压素的有益效果可能取决于基线肾功能的严重程度。最终，随机使用血管加压素衍生物的患者较少使用肾脏替代疗法。

与血管加压素-1 一样，血管紧张素-2 受体在传出肾血管上的数量多于传入肾血管。在脓毒症的实验模型中，血管紧张素能增加尿量和肌酐清除率，尽管肾脏总血流量没有改善。脓毒性休克患者的数据仅限于对随机试验中需要肾脏替代疗法的部分患者进行的二次分析。在这一小批患者中，随机化产生的平衡无法得到保证，与对照组患者相比，接受血管紧张素治疗的患者更常从肾脏替代疗法中撤退。

对微循环的影响

血管收缩剂对微循环的影响各不相同。在实验性脓毒症中，纠正严重低血压与改善微血管灌注有关。在脓毒性休克患者中，尚未用体内显微镜评估纠正严重低血压的影响。不过，使用近红外光谱仪（NIRS）进行的间接评估表明，纠正严重低血压可改善组织灌注。将血压升至 65 mmHg 以上对微循环的影响各不相同。在 20 名脓毒性休克患者中，将血压从 65 mmHg 提高到 75 mmHg 和 85 mmHg 总体上没有影响，但个体间存在巨大差异，一些患者的微血管灌注改善，而另一些患者则恶化。一些人认为，以休克前最后一次血压水平为目标可能会改善微循环，但其他人对此提出了质疑。使用其他方法（近红外或高光谱成像）间接评估微循环时，几项研究观察到个人对 MAP 升至 65 mmHg 以上的反应存在类似的差异。因此，MAP 目标应个体化。

应选择哪种血管收缩剂？

除上述血流动力学作用外，血管收缩剂还具有许多其他作用（如促心律失常、免疫、代谢和其他细胞作用），具体取决于受刺激的血管加压受体和非血管加压受体。去甲肾上腺素是一线药物。虽然肾上腺素通过刺激相同的α-肾上腺素能受体产生类似的血管收缩作用，但相关的β-肾上腺素能刺激可能会增加心律失常，并导致代谢和灌注失衡，尤其是在大剂量时。这就需要联合使用几种不同类别的血管收缩剂，而不是在第一种药物达到合理剂量时进一步增加其剂量，但这并不足够。对于每种药物，都应进行效益/风险平衡评估。

血管加压素是去甲肾上腺素的一种有吸引力的替代/辅助药物。除了用于对去甲肾上腺素无反应的患者外，血管加压素还能减少心律失常并改善肾功能。然而，在死亡率方面没有观察到差异，这表明还存在其他不良事件。因此，血管加压素的选择应因人而异。

最近又重新引入了血管紧张素。在去甲肾上腺素和/或血管加压素治疗后仍持续低血压的患者中，加入血管紧张素可增加血压，并避免使用其他血管收缩剂。应在更大规模的试验中评估其对预后的影响。

其他药物的地位仍有待确定。

亚甲蓝是一种鸟苷酸环化酶抑制剂，在上世纪末被用作脓毒症的血管收缩剂。在两名对肾上腺素能血管加压剂无反应的脓毒性休克患者中，亚甲蓝可增加血压，但未能阻止器官功能障碍的发展和死亡。在随后的一项试验中，Preiser 等人 对 14 名患者进行了研究，结果表明亚甲蓝可增加血压，但不会影响心输出量或充盈压。最近，几项小型的单中心随机研究对其有了新的认识 。这些试验表明，亚甲蓝可持续但短暂地增加 MAP，对心输出量（测量时）或器官功能的影响极小。有人担心亚甲蓝可能会增加肺血管阻力 。最近一项包括 91 名脓毒性休克患者的单中心试验证实，亚甲蓝可使患者更快地从传统血管加压药（去甲肾上腺素和血管加压素）中断药。亚甲蓝还缩短了重症监护室和住院时间（使用两种血管加压素和机械通气治疗的患者住院时间非常短，分别为 7 天和 9 天）。

不过，更大规模的试验应能证实亚甲基蓝干扰一氧化氮途径的安全性，因为其他干扰该途径的分子在脓毒性休克患者中使用时会增加死亡率。

氢化可的松的作用不容忽视，因为它可以增强血管加压药的效果。确定哪些患者可从氢化可的松中获益，从而提高存活率和器官功能，仍是未来研究的重点。

何时开始使用血管收缩剂？

使用血管收缩剂是一个具有挑战性的决定。一方面，如果液体复苏尚未完成，过早使用可能会损害组织灌注。另一方面，早期使用血管收缩剂可能会增加前负荷，有助于恢复灌注压。在实验条件下，立即使用去甲肾上腺素能更好地保护肠道微循环。一项倾向匹配的观察性研究报告称，早期使用去甲肾上腺素可减少复苏液体的需求量，并可能与 28 天死亡率的改善有关。虽然预计其他血管收缩剂也会产生类似的早期使用血管收缩剂的有益效果，但这些效果尚未得到很好的评估。应更好地确定哪些因素可使患者从早期甚至立即使用血管肾收缩剂治疗中获益。

何时停止使用血管收缩剂？

从血管加压药中撤退是另一项艰巨的任务，因为经常出现的低血压发作可能会不必要地延长血管收缩剂的用药时间。计算机辅助策略可能有助于更快地停用血管收缩剂。测量动脉弹性可为撤药提供指导。动脉弹性是对血管张力的估计。它既可以通过脉压/每搏量（静态动脉弹性）计算，也可以通过脉压变化/每搏量变化（动态动脉弹性）计算。动脉弹性测量可预测去甲肾上腺素撤药后出现的低血压。使用基于动脉弹性的方法缩短了心脏手术后患者使用去甲肾上腺素的时间。这种方法尚未在脓毒性休克患者中进行过测试。这种方法可能至少有两个重要的局限性。首先，关键因素之一是通过独立的方法（如通过食管多普勒或超声心动图测量搏出量变化）获得脉压和搏出量变化测量值，因为通过脉搏波分析推导搏出量存在数学耦合的风险。其次，动脉弹性预测撤药相关低血压的能力因研究而异，临界值也不尽相同。因此，这种方法在现阶段仍是概念性的，而非实用性的。

重点

虽然恢复血压是血管收缩疗法的首要目标，但使用血管收缩剂也会对静脉储库和器官灌注产生有益影响（图 1）。不过，应避免过度收缩血管，同时也不应忽视其他复苏策略。各种血管收缩剂具有不同的生理和非血管加压特性，在制定个性化的血管收缩疗法时应加以考虑。

图 1 在脓毒性休克中收缩血管的利弊。根据所涉及的病理生理机制，报告了脓毒性休克中血管收缩的有利、可变和不利影响。影响可能因用药时间（早期与晚期）、血管收缩剂的类型和剂量而异。此外，血管加压受体的密度和敏感性也可能对其产生影响，而不同床位和患者的病情又各不相同。LV 左心室，MAP 平均动脉压，*取决于血管收缩剂。

来源：De Backer, D., Hajjar, L. & Monnet, X. Vasoconstriction in septic shock. Intensive Care Med (2024). https://doi.org/10.1007/s00134-024-07332-8

师兄和俺建立了资分享群，邀您互相交流，微信gabstudy

点击阅读原文，进入实用书籍专辑，用完记得收藏哦，下次更方便。

文末可留言